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王宇研究組發表更優性能的藥物誘導CRISPR/Cas9技術系統
文章来源:干细胞与生殖生物学国家重点...     发布时间:2018-03-06

  基因在時空上的正確表達及其精密有序的調控是細胞生長、增殖、分化、衰老及凋亡等重要生理過程有序進行的前提和基礎。相應的,通過可控的方式,從分子水平實現對基因功能的精確操控對于實現對生物學機制更精確的解析和更可控更安全的臨床應用都有極爲重要的意義。

  王宇研究組致力于通過化學生物學手段發展新穎有用的分子和細胞生物學工具。他們提出通過在CRISPR/Cas9系統上嫁接雌激素受體元件(ERT2),使其在細胞內的核定位受到小分子藥物4-羟他莫昔芬(4OHT)的調控,從而建立一種藥物誘導型的CRISPR/Cas9技術HITHybrid drug Inducible CRISPR/Cas9 Technologies,从分子水平更加灵活准确的操控功能事件。他们从转录激活系统入手,对多种技術方案经过一系列优化、改造、对比之后,建立了一套低本底、高效率的药物诱导系统(HIT-SunTag)。在此基礎上,他們又利用不同長度的sgRNAs可以選擇性引導Cas9蛋白結合和剪切靶DNA的特性,建立了一套可以同時實現藥物誘導的基因組編輯和轉錄激活的系統(HIT2,寓意 一箭雙雕)。進一步地,他們背靠背地和現有的多種藥物誘導系統(包括張鋒實驗室的Split-Cas9系統,David Liu實驗室的intein系統等)進行了對比,HIT-SunTag HIT2系统呈现出更低本底、更高效率、更高药物选择特异性、以及可逆性及快速应答等多方面优势。这些系统的建立,为更加灵活多样、精准可控地编辑和调控基因功能,从而在解析关键生物学事件中实现更高时空“分辨率”提供了强大的技術工具,进而綜合发挥小分子药物和基因治疗手段的优势,面向临床应用提供了更多的潜能。

  這項研究工作以“Multimode drug inducible CRISPR/Cas9 devices fortranscriptional activation and genome editing”爲題于2017129日在國際重要雜志Nucleic Acids Research在线发表。硕士研究生卢佳、中國科學院动物研究所赵晨博士,赵迎泽博士、张竞方博士为本文共同第一作者。王宇研究员为本文通讯作者。该项研究得到了科技部国家重大科學研究计划(2015CB964800,2014CB964900)、国家自然科學基金(31571514, 21402195, 31401270)、中科院“百人計劃”和幹細胞與生殖生物學國家重點實驗室開放課題基金的支持。 

藥物誘導實現基因組編輯和轉錄激活的HIT2系統作用機制

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